Нечистоће семаглутида

Нечистоће семаглутида|Контрола нечистоћа симеглутида|Прилагођена синтеза нечистоћа и потврда структуре|Наука{0}}Пептид

Контрола нечистоћа Сома Лутида (Симеглутида) - за ГЛП-1 студија квалитета лека, подношење генеричких лекова. Наука-Пептид обезбеђује прилагођену синтезу нечистоћа повезаних са Сома Лутидом, укључујући недостајуће пептиде, оксидоване нечистоће, производе за ексфолијацију масних киселина, податке о ПЕГ-структури, подаци везани за структурални ланац, итд. Можемо подржати ваше истраживање профила нечистоћа. Добродошли да нас контактирате.

Семаглутид (такође познат као Семаглутид) је ових година био у пламену. Ново Нордиск се ослања на њега како би гурнуо тржишну вредност другим светским, домаћим произвођачима генеричких пептида, готово да и не буље у њега. Орални дозни облик и дозни облик за ињекције су велика тржишта. По истеку патента ко може први да уради квалитетно истраживање, ко ће имати прилику да зграби први генерички.

 

Међутим, студија квалитета соматостатина је, искрено говорећи, тежа од испитивања многих пептида. То је 31-пептид са ланцем масних киселина (октадекандиоична киселина) и ПЕГ линкером. Ова структура одређује да је њен спектар нечистоћа посебно богат - пептидима који недостају, оксидованим нечистоћама, продуктима излучивања масних киселина, нечистоћама које се односе на ПЕГ ланац, сваки димери морају имати контролу, сваки мора бити чист. Посебно је ПЕГ ланац, који се не налази у обичним пептидима, јединствен за Сомалутид.

 

Сакупили смо много искуства у синтези комплексних пептидних нечистоћа. Специјализовали смо се за проучавање соматостатина и знамо које су потешкоће у његовом профилу нечистоћа и које су битне контролне ставке. Можемо да прилагодимо синтезу различитих контрола нечистоћа семаглутида према вашим потребама, са подацима о структурној потврди, и да вам помогнемо да успоставите метод, тако да ће вам бити мање вероватно да ћете добити додатак приликом подношења.

Молекуларна структура соматостатина одређује да је његов профил нечистоћа много сложенији од профила обичних пептида. Када радимо студије нечистоћа, углавном се фокусирамо на ове категорије:

Недостаје пептид
31 аминокиселина, од којих је било која пропуштена током процеса синтезе, је нечистоћа. Времена задржавања недостајућих пептида на ХПЛЦ била су широко распрострањена, са различитим поларитетима пептида који недостају на различитим позицијама. Неки недостају на Н-крају, неки на средини, а неки близу места везивања за масне киселине. Добили смо наруџбу од купца који је тражио десетак недостајућих пептида на различитим позицијама да лоцира све могуће нечистоће које недостају у њиховом процесу.

Оксидирајуће нечистоће
Сомалутид у свом низу има метионин (Мет), који је подложан оксидацији у сулфоксид, а затим у сулфон. Оксидоване нечистоће се често појављују у студијама стабилности и расту након одређеног временског периода. Урадили смо поређење, под убрзаним условима за месец дана, врх оксидације може да порасте на више од 0,3%, без контроле.

Производи за излучивање масних киселина
Бочни ланац масне киселине (октадекандиоична киселина) соматостатина је везан за лизин преко повезивача, и ова модификација се може делимично одвојити током синтезе или складиштења. Што је још проблематичније, до осипања може доћи на различитим локацијама - између масне киселине и повезивача, и између повезивача и пептида -, што доводи до различитих нечистоћа. Синтетизовали смо неколико нечистоћа у вези са-масним киселинама за наше купце, у распону од потпуног осипања до само малог дела.

Нечистоће повезане са ПЕГ ланцем
Ово је најспецифичнија врста нечистоће у соматостатину. Има ПЕГ (полиетилен гликол) линкер, а ПЕГ ланац може да се разбије, скрати или полимеризује током синтезе, што резултира низом повезаних нечистоћа. Ове нечистоће се не налазе у обичним пептидима, али су јединствене за соматостатин и тешко их је проучавати у квалитетним студијама. Направили смо различите варијанте брисања ПЕГ ланца, скраћивања ПЕГ ланца и оксидације ПЕГ ланца.

Димери/полимери
Два или више молекула соматостатина се групишу да формирају димер или више. Молекуларна тежина димера је двоструко већа од главног пика, а често је широки пик на ХПЛЦ-у, тако да мора бити посебно одвојен и пречишћен пре него што се може користити као контрола. Урадили смо припрему димера и било је потребно неколико рунди пречишћавања да би се постигла чистоћа већа од 95%.

Деамидиране нечистоће
Аспарагин (Асн) и глутамин (Глн) се лако деамидирају у киселим условима или условима загревања, што резултира изомерима. Постоји неколико Асн и Глн у низу соматостатина, а нечистоћа деамидације се често појављује у тесту присилне деградације, тако да се контролни производ мора користити за лоцирање нечистоће.

дијастереоизомери
Током синтезе дугог ланца, појединачне аминокиселине могу бити подвргнуте рацемизацији, што доводи до дијастереоизомера. Садржај ове врсте примеса обично није висок, али ће се стручњаци питати приликом декларисања, а за потврду је боље имати контролни производ.

Многе од ових нечистоћа се не могу купити и треба их синтетизовати по мери. Већ смо урадили доста пројеката на прилагођавању нечистоћа соматостатина, покривајући све горе наведене категорије.

Брисање серије пептида
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, уз МС и НМР потврду. Синтетизовали смо скуп пептида са размаком од 5 аминокиселина од Н-терминала до Ц-терминала.

Оксидирајуће нечистоће
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95% и можемо да обезбедимо ЛЦ-МС спектар да потврдимо степен оксидације. Сулфоксид и сулфон су раздвојени ХПЛЦ-ом, а можемо и једно и друго.

Производи за излучивање масних киселина
Ово је главни фокус нечистоћа сомалутида. Ланац масних киселина може бити потпуно или делимично померен. Можемо синтетизовати низ варијанти за различите позиције осипања. У једном од најкомпликованијих пројеката које смо икада урадили, купац нас је замолио да синтетишемо нечистоћу са 6 угљеника који недостају у ланцу масних киселина, и требало нам је два месеца да то исправимо.

Нечистоће повезане са ПЕГ ланцем
Ово је једна од најтежих нечистоћа соматостатина, а то је и наша снага. ПЕГ ланац може да недостаје, да је скраћен, да је прекинут, да је оксидован и да се могу произвести различите варијанте. Урадили смо нечистоћу са потпуно недостајућим ПЕГ ланцем (тј. де-ПЕГилирани соматостатин), варијанту са преполовљеном дужином ПЕГ ланца и производом са оксидираним ПЕГ ланцем. Купцу су дате ове контроле и спектар нечистоћа у вези са ПЕГ- је у потпуности утврђен.

Димер
Димери формирани унакрсним-повезивањем или не-ковалентним интеракцијама могу се припремити различитим методама и изоловати и пречистити да би се обезбедиле контроле високе чистоће. Димере је тешко пречишћавати, али имамо искуство да знамо како да одвојимо мономере.

Деамидиране нечистоће
За Асн и Глн места у секвенци, можемо припремити контроле деамидираних нечистоћа принудном деградацијом или циљаном синтезом. Разлика у молекуларној тежини након деамидације је само 1, што није лако разликовати помоћу МС-а, тако да обично користимо НМР или посебне хроматографске услове за потврду.

Дтхер прилагођене нечистоће
Ако у свом истраживању пронађете нову непознату нечистоћу, можемо вам помоћи да анализирате структуру и да је синтетишете. Пошаљите нам узорак, ми ћемо урадити ЛЦ-МС анализу, спекулисати структуру, затим усмерену синтезу, а затим упоредити време задржавања и масени спектар да бисмо потврдили сагласност. Овај процес смо радили много пута и стопа успеха је прилично висока.

Развој и валидација аналитичких метода
Приликом подешавања ХПЛЦ или ЛЦ-МС методе, потребна је контрола нечистоћа за локализацију, одређивање раздвајања, верификацију линеарног опсега и опоравак. Без контроле, валидацији методе недостаје део. Многи купци траже од нас да прво урадимо неколико кључних нечистоћа да бисмо поставили метод, а затим полако надокнадили остатак.

Хетерогена масена спектрометрија
Када се генерички лек декларише, потребна је свеобухватна квалитативна и квантитативна анализа процесних нечистоћа и производа разградње. Контролни производ треба да потврди локацију, садржај и структуру сваке нечистоће. Видели смо да је декларација информација послата да се надокнади, девет пута од десет је нечистоће овог комада није разумео.

Студије стабилности
У дуготрајној-стабилности и убрзаним тестовима, неопходно је утврдити који производи деградације су доминантни и какав је тренд у садржају. Са контролом нечистоћа, могуће је прецизно квантификовати и пратити. Купац је радио на стабилности препарата соматостатина и открио да је врх разградње брзо растао у убрзаним условима, па смо га анализирали помоћу МС и синтетизовали да бисмо потврдили структуру, а онда је купац осетио олакшање да то пријави.

Тестирање пуштања серије
Након комерцијализације, свака серија АПИ-ја или формулације треба да се тестира на дотичну супстанцу. Контроле нечистоћа су суштински алати за тестирање ослобађања.

Информације о декларацијама генеричких лекова
Студије нечистоће су кључни део информација о архивирању. Обезбеђивање комплетног профилисања нечистоћа и контролних података значајно смањује ризик од поновног објављивања.

Случај 1: Фармацеутска компанија, програм генеричких лекова Сомалутида
Они развијају генеричку верзију соматостатина и потребан им је комплетан сет контрола нечистоћа за валидацију методе. За њих смо прилагодили 15 нечистоћа: 6 недостајућих пептида, 2 оксидоване нечистоће, 1 димер, 2 производа за пилинг масних киселина, 3 нечистоће повезане са ПЕГ ланцем и 1 нечистоћа од деамидирања. Чистоћа сваке је била изнад 95%, са МС и НМР подацима. Менаџер пројекта је рекао: „Нечистоће сомалутида су компликованије од других пептида, посебно оног ПЕГ-а, за којим смо тражили бројне компаније, али су сви рекли да то не могу да ураде. Али ви сте успели да урадите све, а подаци су били потпуни, што је била велика помоћ. Након тога, валидација њихове методе је успешно завршена и они се сада припремају за подношење.

Случај 2: ЦРО, посебна студија о нечистоћама у ПЕГ ланцу
Они су предузели квалитетан истраживачки пројекат о соматостатину, који је захтевао свеобухватну анализу нечистоћа повезаних са ПЕГ ланцем. Систематски смо синтетизовали нечистоће повезане са ПЕГ-: потпуно одсуство ПЕГ ланца, преполовљење дужине ПЕГ ланца, оксидација крајева ПЕГ ланца и разбијање ПЕГ ланца на два дела. синтетизовао укупно 8 нечистоћа повезаних са ПЕГ-. Клијент је користио ове контроле да успостави комплетан сет метода детекције ПЕГ нечистоћа, што је постало врхунац њихових података у архиви.

Случај 3: Студије стабилности, биотехнолошка компанија
Они су радили студију стабилности формулације соматостатина и открили да се садржај производа разградње брзо повећава у убрзаним условима, али нису знали шта је то. Анализирали смо узорак помоћу ЛЦ-МС, претпоставили да се ради о нечистоћи која излучује масну киселину на одређеној локацији, а затим смо је синтетизовали на циљани начин и потврдили поређењем. Они су успоставили тест користећи ову контролу и прецизно пратили тренд овог производа разградње. Касније, приликом достављања извештаја, овај део података је истакнут од стране стручњака, а због солидних података није издата накнада.

Соматостатин је супер популаран производ, али студија нечистоћа је деликатан посао, посебно нечистоће повезане са ПЕГ ланцем и производи за пилинг масних киселина, са којима многи произвођачи не могу да поднесу. Ако радите квалитетно истраживање или генерички развој соматостатина, и потребна вам је контрола нечистоћа, добродошли да разговарате са нама. Урадили смо много посла, знамо које су потешкоће и знамо како да их превазиђемо.