Цетрорелик АПИ ЦАС 145672-81-7

Цетрорелик АПИ ЦАС 145672-81-7|Цетрорелик ацетате цГМП производња|ГнРХ антагонист АПИ|Наука-Пептиде

Цетрорелик АПИ ЦАС 145672-81-7 - ГнРХ антагонист за контролисану стимулацију јајника у потпомогнутој репродукцији.Наука-Пептид обезбеђује цетрорелик ацетат усаглашен са цГМП са зрелим процесом, јасним профилом нечистоћа, подршком за Кину{3}}САД{{4}ЕУ документацију и овлашћење ДМФ-а да нас контактирате.

Цетрореликс, као и Ганирелик, је ГнРХ антагонист који се користи у ИВФ циклусима да спречи превремену овулацију фоликула. Ова два се често пореде заједно - Цетрорелик има нешто дуже полувреме-, даје се једном дневно и делује глатко без „ефекта паљења“.

 

Цетрореликс је декапептид, линеаран, без дисулфидних веза. У низу се налази посебна аминокиселина: Д-Цит (Д-тип цитрулина). Ова структура се не налази у природним пептидима, па се синтетише коришћењем специјализованих сировина. Доступан је у облику лиофилизованог праха, који се раствара у растварачу и убризгава субкутано пре употребе.

 

Наука-Пептиде ради на АПИ-јима за пептиде више од 20 година, а ми радимо на цетрореликсу већ неколико година. Тешкоћа овог пептида лежи у увођењу Д-Цит и диференцијалној изомеризацији коју доноси вишеструке аминокиселине типа Д-. Тренутно, Цетрорелик ацетат АПИ се може стабилно испоручити од грама до килограма, а ФДА ДМФ је поднета, подржавајући Кину, Сједињене Државе и Европу да се изјасне. У спектру нечистоћа постоје зрели контролни раствори за диференцијалне изомере, пептиде који недостају и оксидоване нечистоће.

У поређењу са Ганиреликом, Цетрорелик нема модификацију бочног{0}}ланца ацилације, али замењује Д-Лис (адамантан карбоксилат) и друге структуре у Ганирелику са Д-Цит. Због тога је његова синтеза релативно једноставнија (мање два корака модификације бочног-ланца), али је захтев за спајање Д-Цит-а висок.

Главне клиничке примене:

• Контролисана стимулација јајника (ЦОС): Користи се у ИВФ циклусима за сузбијање раног почетка ЛХ врхова и спречавање ране фоликуларне овулације. Обично почиње 5. или 6. дана циклуса стимулације.
• У комбинацији са ФСХ: за више контролисан ефекат промоције овулације.
• Дозни облик: лиофилизовани прах, пре употребе растворен у растварачу.

Са становишта АПИ-ја, профил нечистоћа Цетрорелик-а се фокусира на диференцијалне изомере (Д-аминокиселина према Л-аминокиселини), Д-Цит повезане нуспроизводе-(нпр. деградација бочног ланца цитрулина-) и пептиде који недостају. Нагомилали смо много искуства у овим областима.

1. Процес је зрео и Д-Цит је кључан
Потешкоће у синтези цетрореликса су углавном: вишеструке аминокиселине типа Д- (Д-Нал, Д-Пхе(4Цл), Д-Пал, Д-Цит, Д-Ала), а бочни ланац (група урее) Д- није стабилизован киселином Ц. Стратегија коју смо користили:

• Синтеза у чврстој-фази: стратегија Фмоц, спајање аминокиселина типа Д- на дужи временски период, двоструко спајање ако је потребно.
• Д-Цит заштита: Избегавајте јаке услове цепања киселинама када бирате-заштитне групе за бочни ланац да бисте спречили деградацију уреа групе. Користимо Фмоц-Д-Цит(Пбф)-ОХ или сличну заштитну групу, која има добру стабилност током ТФА цепања.
• Пречишћавање: ХПЛЦ у више-ступањских корака је изведен да би се одвојили диференцијални изомери, недостајући пептиди и Д-продукти разградње Цит.
• Подаци о валидацији процеса: Чистоћа је стабилизована на 99,0% или више у узастопним серијама, са диференцијалном изомеријом<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Контрола квалитета, са нагласком на диференцијалној изомерији и Д-Цит стабилности
Свака серија је пуштена на тестирање у складу са цГМП, покривајући УСП/ЕП захтеве, а посебну пажњу обраћамо на:

• Чистоћа: ХПЛЦ већа или једнака 99,0%, стварна серија 99,2%-99,5%.
• Диференцијални изомеризам: аминокиселине типа Д- могу бити рацемске. Раздвојили смо их на власничкој хиралној колони са контролом од<0.10%.
• Д-Нечистоће разградње цитрулина: нпр. производи деаминације бочног ланца цитрулина или производи циклизације. Контролисано у<0.15%.
• Пептиди који недостају: уобичајена места која недостају са контролама, пептиди који недостају<0.5%.
• Оксидирајуће нечистоће: тирозин, триптофан у низу? Цетрореликс нема триптофан, али тирозин може бити оксидован, контрола<0.10%.
• ендотоксин:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Стабилност се постиже и дугорочно и убрзано, подржава период поновног тестирања од 24-36 месеци. Методе су валидиране.

3. Потпуно документован и ДМФ поднет

• Информације о извештавању могу да се користе директно: извештај о развоју процеса (укључујући Д-стратегију заштите Цит), програм и извештај валидације процеса, валидација аналитичке методе, подаци о стабилности, профилисање нечистоћа (диференцијални изомери, Д-производи деградације Д-Цит, итд.), потврда структуре (НМР, МС, ИР) и записи о серијској производњи. Сарађујте са-ревизијама сајта.

ДМФ је поднет америчкој ФДА и одобрен је за употребу у Кини, САД и Европи.

4. Ланац снабдевања, складиштење специјалних материјала

• Цетрорелик користи бројне посебне аминокиселине: Фмоц-Д-Нал(2)-ОХ, Фмоц-Д-Пхе(4Цл)-ОХ, Фмоц-Д-Пал(3){{11}ОХ, Фмоц-Д-Цит(Пбф)-ОХ, Фмоц-Д-Ала-ОХ, и постоји само неколико добављача ових материјала, тако да смо унапред направили сигурносне залихе и купили их из два извора.

• Производни објекат 10 ари, цГМП стандарди, ФДА/ЕМА/НМПА усклађеност, ИСО 9001:2015.
• Постројење за синтезу: аутоматизована синтеза чврсте фазе, капацитет 100 кг
• Радионица пречишћавања: више сетова препаративне ХПЛЦ
• -Радионица за сушење замрзавањем: 30 квадратних метара +, индустријска машина за сушење замрзавањем{3}}
• Чиста површина: ИСО класа 7/8
• КЦ лабораторија: ХПЛЦ, УПЛЦ, ЛЦ-МС, ГЦ, хиралне колоне
• Систем квалитета: контрола промена, управљање девијацијама, ЦАПА, ревизија добављача, годишњи преглед квалитета. Сарађивао са ФДА, ЕМА, НМПА на-ревизијама локације.

Домаћа фармацеутска предузећа, процена конзистенције убризгавања лиофилизованог праха цетрорелик-а: претходно коришћене сировине су у великој мери варирале у диференцијалној изомерији. Обезбедили смо три серије за валидацију, а диференцијална изомеризација је стабилизована на испод 0,07%. Такође смо обезбедили контролни производ Д-Цит деградације нечистоћа и потврду структуре. Успешно су прошли процену и сада редовно купују сваког месеца.

Цетрорелик је лек који се најчешће користи у потпомогнутој репродукцији, са сложеном структуром, а стабилност Д-Цит-а је кључна. Сакупили смо много искуства у овој врсти производа, са стабилним процесом, фином контролом нечистоћа и комплетном документацијом. Ако развијате Цетрорелик препарате и требате АПИ-је, слободно нас контактирајте.