Октреотид АПИ ЦАС 79517-01-4

Оцтреотиде АПИ ЦАС 79517-01-4|Производња октреотид ацетата цГМП|Акромегалија/неуроендокрини тумор АПИ|Наука-Пептиде

Оцтреотиде АПИ ЦАС 79517-01-4 - АПИ за пептиде за акромегалију, неуроендокрине туморе.Наука-Пептиде обезбеђује октреотид ацетат који испуњава цГМП стандард, са зрелим процесом, јасним профилима нечистоћа, подршком за декларације у Кини, САД и Европи и може бити овлашћен за ДМФ. Контактирајте нас.

Октреотид је један од најпознатијих аналога инхибитора раста. Акромегалија, неуроендокрини тумори (НЕТ), варикозне хеморагије једњака, панкреатитис - делује и доступан је у различитим дозним облицима: редовне ињекције, микросфере дугог-деловања (сваке 4 недеље) и за индикације које обухватају ендокринологију, гастроинтестиналну и онкологију.

Његов механизам деловања је сличан оном код инхибитора раста, али је полувреме-дуже (око 1,5-2 сата у односу на. 1-3 минута за природне инхибиторе раста), тако да је погоднији за клиничку употребу. Код пацијената са акромегалијом, октреотид може да контролише нивое хормона раста и ИГФ-1; код гастроентеропанкреасних неуроендокриних тумора, може инхибирати ослобађање хормона и контролисати симптоме повезане са тумором.

Наука-Пептиде ради на АПИ-ју за пептиде више од 20 година, а октреотид је једна од врста у коју смо рано ушли. Октреотид је 8-пептид са паром дисулфидних веза, који је умерено тешко синтетизовати, али захтева специјализовано искуство да би се постигао стабилан профил нечистоћа, добра конзистенција серије и добра контрола специјалних индикатора (нпр. величине честица и остатка растварача) за АПИ-је који се користе у дугим микросферама{{9}. Наш октреотид ацетат АПИ се може стабилно снабдевати од грама до килограма, завршио је ФДА ДМФ документацију и подржава Кину, Сједињене Државе и Европу да се изјасне. Посебно за сировине које се користе у формулацијама микросфера дугог дејства, оптимизовали смо процес пречишћавања и строго контролисали заостале раствараче и влагу.

Октреотид је октапептид који формира циклизацију дисулфидном везом између цистеина на 2- и 7- позицији, са треонинолом на Ц--крају. Има две аминокиселине типа Д- (Д-Пхе, Д-Трп) у својој структури, што повећава његову стабилност на протеазе и стога има много дужи полуживот од природних инхибитора раста.

Главне клиничке примене:

• Акромегалија: инхибира лучење хормона раста, контролише симптоме, смањује ниво ИГФ-1. Редовне ињекције се користе за почетни третман или прилагођавање дозе, а микросфере дуготрајног{3}}одржавања се користе за дуготрајно одржавање.
• Неуроендокрини тумори (НЕТ): контролише дијареју и црвенило код карциноидног синдрома, инхибира лучење хормона у функционалним НЕТ, а такође има и неке антипролиферативне ефекте.
• Акутно варикозно крварење једњака: додатак ендоскопској вези за смањење порталног притиска, слично инхибиторима раста.
• Панкреатитис, фистула панкреаса: инхибира лучење ензима панкреаса, промовише зарастање фистуле.

Са тачке гледишта АПИ-ја, тржиште за октреотид је много веће од тржишта инхибитора раста - јер је његов дозни облик микросфере дугог-обличења (Ксанлонг) тешка сорта и постоји велика потражња за генеричким лековима. Захтеви за АПИ су такође већи: поред уобичајене чистоће и нечистоћа, формулације микросфера такође треба да се фокусирају на дистрибуцију величине честица АПИ, заостале раствараче, влагу и друге индикаторе.

Радили смо са клијентима који праве-дуготрајне микросфере и знамо шта их брине: висока конзистентност-до{2}}серије, стабилни профили нечистоћа, заостали растварачи у складу са ИЦХ К3Ц и контрола влаге, иначе ће процес очвршћавања микросфера бити проблематичан.

1. Зрела технологија, оптимизована посебно за микросферне дозне облике
Пут синтезе октреотида није компликован - чврста-синтеза линеарних прекурсора, течна-циклизација течне фазе да би се формирале дисулфидне везе. Међутим, да бисмо постигли високу чистоћу, малу нечистоћу и погодне за формулацију микросфера, уложили смо напоре у неколико аспеката:

• Линеарни прекурсор: Фмоц чврста-фазна синтеза, пошто постоје аминокиселине типа Д- и Ц-терминални треонинол (не стандардне аминокиселине) у секвенци, услови спајања морају бити оптимизовани. Ово радимо дуги низ година и принос сировог пептида је стабилан.
• Циклизација: Блага оксидација у течној фази, прецизно формирање 2-7 дисулфидне везе. Строго контролишемо количину оксидационог агенса и пХ, а ефикасност циклизације је стабилна на више од 95%, са веома ниским садржајем неусклађених изомера.
• Пречишћавање: ХПЛЦ припрема у више- корака: За формулацију микросфера, додали смо корак уклањања заосталог растварача на крају пречишћавања да бисмо обезбедили да остаци ацетонитрила, ТФА, итд. буду у складу са ИЦХ К3Ц (мање од или једнако 410ппм ацетонитрила).
• Лиофилизирање-сушење и уситњавање: Након{1}}сушења замрзавањем, дистрибуција величине честица праха се контролише у складу са потребама. Купци микросфере обично захтевају одређени опсег величине честица, можемо прилагодити процес уситњавања према потребама.

Подаци валидације процеса показали су да је чистоћа стабилизована на преко 99,0% са веома преклапајућим профилима нечистоћа у узастопним серијама.

2. Контрола квалитета, која покрива специфичне циљеве за формулације микросфера
Свака серија Оцтреотиде АПИ-а се издаје у складу са захтевима цГМП, а тестне ставке укључују опште индексе и индексе од интереса за препарате микросфере:

• Садржај: 95,0%-105,0% на бази анхидрованог и без растварача, у складу са УСП/ЕП.
• Чистоћа: ХПЛЦ већа или једнака 99,0%, стварна серија је обично 99,2%-99,5%.
• Сродне супстанце: појединачна нечистоћа Мања или једнака 0,15%, укупна нечистоћа Мања или једнака 1,0%.
• Кључне нечистоће: изомери неусклађености дисулфидне везе, оксидоване нечистоће (триптофан, метионин?), пептиди који недостају, димери, Д-Трп диференцијални изомери. Октреотид нема Мет, али Трп се лако оксидира), недостају пептиди, димери, Д-Трп диференцијални изомери, све са контролама и методама квантификације.
• Преостали растварачи: ацетонитрил, ТФА, метанол, итд. у складу са ИЦХ К3Ц.
• Влага: Мања или једнака 5,0%, може се контролисати на нижем нивоу (нпр. Мања или једнака 2,0%) на захтев купаца.
• Расподела величине честица (на захтев): Д90, Д50, итд.
• Индикатори безбедности: ендотоксин<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

Стабилност је дугорочна-и убрзана, подржава период поновног тестирања од 24-36 месеци. Аналитичке методе су валидиране и усклађене су са ИЦХ К2 и УСП/ЕП.

3. Потпуно документован и ДМФ поднет
Октреотид има зрео пут архивирања, а информације које пружамо могу се користити директно за АНДА или домаће генеричко подношење:

• Извештај о развоју процеса (са кључним параметрима, посебно условима циклизације, контролом резидуалног растварача)
• Програми и извештаји за валидацију процеса (више-подаци из серије) извештаји о валидацији аналитичких метода
• Подаци о стабилности (дугорочни, убрзани, фактори утицаја)
• Извештај хетерогене масене спектрометрије (са структурном потврдом)
• Подаци о структурној потврди (НМР, МС, ИР) записи о производњи серије
• У вези са-ревизијама на сајту

Наш Оцтреотиде АПИ је завршио ФДА ДМФ пријаву и може бити овлашћен за употребу у Кини, Сједињеним Државама и Европској декларацији. Ако вам је потребан европски ЦЕП, такође можемо сарађивати са вама.

4. Стабилан ланац снабдевања са резервном копијом критичних материјала
Међу аминокиселинама које се користе за октреотид, постоји неколико специјалних материјала (Фмоц-Д-Пхе-ОХ, Фмоц-Д-Трп(Боц)-ОХ, деривати треонинола), који имају дуг циклус набавке. Урадили смо неколико ствари:

• Најмање два квалификована добављача за кључне материјале, редовне фабричке ревизије.
• Успоставите сигурносне залихе за материјале са дугим роковима набавке.
• Више производних линија са паралелним распоредом.
• Режим сарадње: АПИ продаја, ДМФ ауторизација, трансфер технологије, прилагођено паковање.

Општа производња ињекција:директно храњење, добра растворљивост, асептично пуњење без проблема.
Дуготрајни{0}}развој/производња формулације микросфере:Оптимизујемо контролу резидуалног растварача и влаге за наше купце микросфере и обезбеђујемо податке о величини честица. Купац је урадио пилот тестирање микросфере са нашом сировином и профил ослобађања је гладак.
Генеричко подношење:За припрему за АНДА или домаћу генеричку пријаву, потребан вам је пун АПИ пакет. Пружамо податке о ауторизацији и валидацији ДМФ-а.
Процена доследности:наведене сорте за процену конзистентности, пружамо оригинални квалитет истраживања у складу са подацима за поређење АПИ-ја и профила нечистоћа.
Истраживање и развој и пилот:Обезбедите мале количине, од неколико грама до десетина грама.

• Производни објекат 10 хектара, цГМП стандард, ФДА, ЕМА, НМПА усаглашен, ИСО 9001:2015 сертификат.
• Постројење за синтезу: аутоматизована синтеза{0}} чврсте фазе, капацитет 100 кг
• Постројење за пречишћавање: Више сетова препаративне ХПЛЦ са побољшаним елуирањем заосталих растварача
• Радионица за сушење замрзавањем: 30 квадратних метара +, индустријска машина за сушење замрзавањем{3}}, може да контролише величину честица
• Чиста површина: ИСО класа 7/8
• КЦ лабораторија: ХПЛЦ, УПЛЦ, ЛЦ-МС, ГЦ, мерач влаге
• Систем квалитета: контрола промена, управљање одступањем, ЦАПА, ревизија добављача, годишњи преглед квалитета, ФДА, ЕМА, НМПА ревизија локације.

Купац А, домаћа фармацеутска компанија, дуготрајан-пројекат микросфере: развијају октреотидне микросфере, а заостала флуктуација растварача у сировом материјалу који је раније коришћена била је велика, што је довело до недоследности шарже за очвршћавање микросфере. Према њиховим захтевима, контролисали смо остатак ацетонитрила испод 200ппм (далеко испод ИЦХ стандарда) и влагу испод 2%. Извршили су три серије пилот тестова са нашим сировинама, а криве ослобађања су биле веома доследне, а пројекат је сада ушао у клиничку серијску производњу.

Октреотид је главни ослонац аналога инхибитора раста, који је веома тражен на тржишту, посебно за дозни облик микросфере дугог{0}}одејства има високе захтеве за АПИ-је. Сакупили смо више од 10 година искуства у овом производу, са зрелом технологијом, контролом финих нечистоћа и оптимизованом контролом заосталих растварача и влаге, посебно за купце микросфера. Ако развијате формулације октреотида, било да се ради о општој ињекцији или микросферама са дуготрајним{4}}деловањем, и потребан вам је стабилан и усаглашен добављач АПИ-ја, добродошли да разговарате са нама.