Ганирелик АПИ ЦАС 129311-55-3

Ганирелик АПИ ЦАС 129311-55-3|Производња цГМП ганиреликс ацетата|ГнРХ антагонист АПИ|Наука-Пептиде

Ганирелик АПИ ЦАС 129311-55-3- ГнРХ антагонист за потпомогнуту репродукцију контролисану стимулацију јајника.Сциенце-Пептиде обезбеђује Ганирелик ацетат у складу са цГМП стандардом, са зрелим процесом, јасним профилима нечистоћа, подршком за Кину, САД и Европу, подршку за декларације за Кину, САД и Европу, и В може да нам овласти ДМФ декларације.

Ганиреликс се све више користи у области асистиране репродукције. Пацијенти који се подвргавају ИВФ-у треба да контролишу стимулацију јајника како би спречили прерано пражњење фоликула. Ганирелик је „прецизан прекидач“ - брзо-делује, без „ефикасног пламена“ - и у истој је класи као цетрорелик, још један антагонист ГнРХ. Цетрорелик, још један антагонист ГнРХ.

 

Структуриран је као декапептид са неколико неприродних амино киселина у низу: Д-Лис, Д-Асн, Д-Ала, Д-Арг, Л-Хар (висок аргинин). Ове модификације му дају висок афинитет за ГнРХ рецептор, умерено полувреме-, и може се убризгавати субкутано једном дневно. Дозни облик је обично напуњена ињекцијска оловка, коју пацијент може применити код куће.

 

Наука-Пептиде ради на АПИ-јима за пептиде више од 20 година, а ми радимо на Ганирелик-у већ неколико година. Потешкоће у синтези овог пептида леже у увођењу вишеструких аминокиселина Д-типа и Л-Хар, као и у одвајању нечистоћа током пречишћавања. Тренутно имамо стабилно снабдевање Ганирелик Ацетате АПИ од грама до килограма, ФДА ДМФ је поднет, и подржавамо Кину, САД и Европу да се изјасне. У спектру нечистоћа, постоје зреле контролне шеме за диференцијалну изомерију (Д/Л размена), недостајуће пептиде и оксидоване нечистоће.

Да ли је Ганирелик циклични декапептид? У ствари, то је линеарни декапептид без дисулфидних веза, са посебном структуром: првих неколико су аминокиселине типа Д-, а два бочна ланца лизина у средини носе различите ацилационе групе (адамантанкарбонил и изоникотиноил).

Главне клиничке примене:

• Контролисана стимулација јајника (ЦОС): Користи се у ИВФ циклусима за сузбијање раног почетка ЛХ врхова и спречавање ране фоликуларне овулације. Почните 5. или 6. дана циклуса стимулације док се не покрене овулација.
• Комбинација са ФСХ: У режиму овулације, Ганирелик антагонизује ендогени ГнРХ, омогућавајући контролисанији ефекат ФСХ.
• Није за-дуготрајно лечење: кратко полувреме-, погодно само за краткорочну- употребу.
• Са становишта АПИ-ја, профил нечистоћа Ганирелик-а је прилично посебан: због вишеструких аминокиселина Д-типа, диференцијални изомеризам (нпр. Д-тип који се враћа назад у Л-тип) је кључна нечистоћа; поред тога, места ацилације са два бочна{5}}ланца, ако је ацилација непотпуна или неправилно ацилирана, биће генерисана серија повезаних нечистоћа. Уложили смо много труда у ове области.

1. Процес је зрео, са Д-аминокиселинама и дијацилацијом у језгру
Потешкоће у синтези Ганиреликса леже у чињеници да вишеструке аминокиселине типа Д- нису спојене тако ефикасно као Л-типови, а два бочна ланца лизина морају да буду везана за различите ацилационе групе (адамантанкарбонска киселина и изоникотинска киселина), респективно. Користили смо следећу стратегију:

• Синтеза у чврстој{0}}фази: стратегија Фмоц, спајање аминокиселина типа Д- на дужи временски период, двоструко спајање ако је потребно.
• Ортогонална заштита: Заштита два лизина је уклоњена различитим заштитним групама (нпр. Мтт и Дде), а две ацил групе су повезане узастопно након уклањања заштите да би се избегла унакрсна - реакција.
• Пречишћавање: Урађена је вишестепена препаративна ХПЛЦ да би се чисто одвојили диференцијални изомери, недостајући пептиди и моноациловани производи (само једна ацил група је била везана).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, а диференцијална изомеризација је била<0.10% in several successive batches.

2. Контрола квалитета, са акцентом на диференцијалне изомере и моноацилиране нечистоће
Свака серија је пуштена на тестирање у складу са цГМП, покривајући УСП/ЕП захтеве, а посебну пажњу обраћамо на:

• Чистоћа: ХПЛЦ већа или једнака 99,0%, стварна серија 99,2%-99,5%.
• Диференцијални изомеризам: аминокиселине типа Д- могу се рацемизирати у Л-тип. Раздвојили смо их на власничкој хиралној колони са контролом од<0.10%.
• Моноацилиране нечистоће: интермедијери са само адамантанкарбонилом или само изоникотиноилом. Контролисано да<0.15%.
• Пептиди који недостају: уобичајена места која недостају са контролама, пептиди који недостају<0.5%.
• Оксидирајуће нечистоће: тирозин, триптофан у низу? Нема триптофана у Ганирелику, али тирозин може бити оксидован, контролишите<0.10%.
• ендотоксин:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Стабилност се постиже и дугорочно и убрзано, подржава период поновног тестирања од 24-36 месеци. Методе су валидиране.

3. Потпуно документован и ДМФ поднет

• Информације о извештавању могу се директно користити: извештај о развоју процеса (укључујући кључне параметре корака дијацилације), програм и извештај валидације процеса, валидација аналитичке методе, подаци о стабилности, профилисање нечистоћа (диференцијални изомери, моноацилиране нечистоће, итд.), потврда структуре (НМР, МС, ИР) и записи о серијској производњи. Сарађујте са-ревизијама сајта.

ДМФ је поднет америчкој ФДА и може бити одобрен за употребу у Кини, САД и Европи.

4. Ланац снабдевања, складиштење специјалних материјала

• Ганирелик користи бројне специјализоване аминокиселине: Фмоц-Д-Нал(2)-ОХ, Фмоц-Д-Пхе(4Цл)-ОХ, Фмоц-Д-Пал(3){{11}ОХ, Фмоц-Д-Лис(Мтт)-ОХ, Фмоц-Лис(Дде)-ОХ, као и два реагенса за ацилацију. Мало је добављача ових материјала, тако да смо унапред направили сигурносне залихе и набавили их са два извора.

• Производни објекат 10 ари, цГМП стандарди, ФДА/ЕМА/НМПА усклађеност, ИСО 9001:2015.
• Постројење за синтезу: аутоматизована синтеза чврсте фазе, капацитет 100 кг
• Радионица пречишћавања: више сетова препаративне ХПЛЦ
• -радионица за сушење замрзавањем: 30 квадратних метара +, индустријска машина за сушење замрзавањем{3}}
• Чиста површина: ИСО класа 7/8
• КЦ лабораторија: ХПЛЦ, УПЛЦ, ЛЦ-МС, ГЦ, хиралне колоне
• Систем квалитета: контрола промена, управљање девијацијама, ЦАПА, ревизија добављача, годишњи преглед квалитета. Сарађивао са ФДА, ЕМА, НМПА на-ревизијама локације.

Домаћа фармацеутска компанија, евалуација конзистенције ињекције Ганирелик: претходно коришћене сировине су имале велике флуктуације у диференцијалној изомеризацији. Обезбедили смо три серије валидације, а диференцијална изомеризација је стабилизована на мање од 0,06%, а такође смо обезбедили контролу и потврду структуре. Успешно су прошли процену и сада редовно купују сваког месеца.

Европска генеричка фармацеутска компанија: потребан је Ганирелик АПИ за АНДА пријаву. Овластили смо ДМФ и сарађивали са ЕМА ревизијом. Ревизор се фокусирао на контролу моноацилираних нечистоћа - представили смо ортогоналну стратегију заштите и валидацију података о уклањању пречишћавања. Ревизија је прошла и АПИ смо испоручили искључиво ми.

Америчка фармацеутска компанија: развија Ганирелик напуњену оловку за ињекције, потребна је висока чистоћа, ниски АПИ за ендотоксине. Испоручили смо четири серије за редом чистоће 99,3%-99,5% и ендотоксина<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ганиреликс је кључни лек у потпомогнутој репродукцији, са сложеном структуром и високим захтевима за контролу нечистоћа. Сакупили смо дугогодишње искуство у овој врсти, стабилан процес и комплетну документацију. Ако развијате Ганирелик препарате и требате АПИ-је, слободно нас контактирајте.